近期，徐德鋒研究團(tuán)隊(duì)與上海海軍軍醫(yī)大學(xué)盛春泉團(tuán)隊(duì)合作，開(kāi)發(fā)了一種新型CYP51/HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑，用于治療熱帶耐藥念珠菌和新生隱球菌感染。

近年來(lái)，侵襲性真菌感染（IFIs）發(fā)病率明顯上升，然而，臨床上用于治療IFIs的藥物種類少、，療效有限，且耐藥現(xiàn)象愈發(fā)嚴(yán)重（尤其是唑類藥物）。目前，已報(bào)道的唑類藥物耐藥機(jī)制主要有靶酶CYP51的過(guò)表達(dá)、靶酶的結(jié)構(gòu)突變。此外有研究報(bào)道，HDAC抑制劑如SAHA和TSA等與唑類藥物聯(lián)用具有協(xié)同抗耐藥真菌的作用。

基于此，徐德鋒團(tuán)隊(duì)采用關(guān)鍵藥效團(tuán)融合原理，將CYP51抑制劑的Triazole和Phenyl同HDAC抑制劑的Linker和ZBG四個(gè)藥效團(tuán)進(jìn)行融合，設(shè)計(jì)了CYP51/HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑。其中化合物A5顯著降低了小鼠的腎臟和腦部荷菌量，并且其抑制小鼠腦部荷菌量效果優(yōu)于陽(yáng)性藥FLC（圖1）。

圖1.CYP51/HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑的設(shè)計(jì)及其體內(nèi)效果

真菌生物被膜和菌絲是重要的毒力因子，常見(jiàn)于接受體內(nèi)植入物治療和導(dǎo)管留置手術(shù)的IFIs患者。研究發(fā)現(xiàn)，化合物A5顯著抑制熱帶耐藥念珠菌和新生隱球菌毒力因子的產(chǎn)生（圖2）。

圖2.化合物A5對(duì)真菌毒力因子的抑制效果

該成果在線發(fā)表于《歐洲藥物化學(xué)》（European Journal of Medicinal Chemistry），論文題目《羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51）/組蛋白去乙酰化酶（HDAC）雙重抑制劑治療熱帶假絲酵母菌和新生隱球菌感染》（Lanosterol 14α-Demethylase (CYP51)/Histone Deacetylase (HDAC) Dual Inhibitors for Treatment of Candida tropicalis and Cryptococcus neoformans Infections.）。徐德鋒指導(dǎo)的2018級(jí)碩士研究生朱天寶為論文第一作者，徐德鋒教授與海軍軍醫(yī)大學(xué)盛春泉教授、劉娜副教授為論文共同通訊作者，常州大學(xué)為第一通訊單位。（通訊員/任濤 王憶波 審核/陳智棟 張繼延 編輯/莊媛）